华控观点 | 在医疗资本寒冬下，细胞疗法的投资价值

导读

2021年开始，医疗行业遭遇资本寒冬，行业迎来至暗时刻，医疗板块整体大幅下跌、二级市场投资者在割肉，一级市场投资缩量、机构投资者在躺平。根据清科统计数据，2022年Q1美元基金的投资和案例数分别为458.77亿元和232例，同比分别下降72.7%和55.1%。国际形势越加严峻，俄乌等地域冲突、美国证券交易委员会多次将中概股生物医药公司列入“预摘牌名单”等事件频发。新冠疫情影响到生物医药行业发展，多家国内外药企进行构架和人员调整、进行降本增效。医疗行业是否还有投资价值，哪些方向和哪种类型企业值得投资？今天我们一起来探寻答案。

万物皆有周期，回眸过去、审视当下、展望未来

中国医疗投资行业过去经历了春暖大地、夏日炎炎、秋风瑟瑟，目前步入了寒冬腊月，需要我们回眸过去、审视当下，才能更好展望未来。

春去冬来、日月轮回，万物均有发展规律。医疗行业过去几年经历了多次大起大落。2015年医疗政策改革鼓励创新、2018年集采政策对行业逻辑的破坏和港股18A的推出、2019年科创板第五套标准实行、2020年新冠疫情爆发、2021年带量集采和医保谈判进一步扩大等重大影响事件。

回眸中国创新药发展历程，2015年中国医疗政策改革使得创新药行业迎来爆发式发展，但由于中国缺乏创新土壤，因此导致me-too管线扎堆、产品缺乏差异化、技术平台缺乏创新，商业化能力缺乏等项目受到资本市场盲目追捧，最终导致企业估值和价值严重不匹配，二级市场纷纷破发，投资机构高挂免战牌；一级市场pre-IPO项目突然变得“无人问津”。

回顾全球biotech发展历史，能够更加直观的理解医疗行业周期性变化和资本寒冬中孕育的投资机遇。

1993年-1995年美国biotech公司也遇到资本寒冬。1984年美国颁布《Hatch—Waxman》法案鼓励创新药开发，使得美国biotech公司迎来1984-1993年“黄金十年”发展。1993年2月22日，Synergen公司由于产品临床III期失败导致股价当天瞬间暴跌68%，多米诺骨牌效应导致美国biotech股票发生灾难性雪崩。

1993年-1995年资本寒冬期间，已经几乎没有投资者敢去投Biotech公司。但这个行业并没有消失，相反在1996年寒冬结束之后，基因泰克、安进、健赞等优秀biotech凭借自身产品竞争力成功突出重围,在1998年开始Nasdaq Biotech增速显著高于Nasdaq和标普500（图1）。

图1 1998-2000年Nasdaq Biotech、Nasdaq与标普500对比

对比上世纪90年代美国biotech资本寒冬下崛起的独角兽，我们坚信运用价值投资的理念必然能寻找到中国版的基因泰克。从现金为王的指导原则出发，具有重磅产品、拥有自我造血能力、丰富现金储备的企业能够尽快实现商业闭环的企业将更有能力扛过这次寒冬。

真金不怕火炼，寻找资本寒冬下的独角兽

高技术壁垒、大适应症空间的行业必然是最受资本市场青睐。根据医药魔方数据库统计，除了小分子和大分子药物，近年来国内涌现了比如细胞治疗、基因治疗、核酸药物、新型疫苗等多个热门投资赛道（图2和图3），这些方向也是全球最热门的投资领域。

图2 2013-2021年中国创新药行业融资数量（个）

图3 2013-2021年中国创新药行业融资金额（亿元）

细胞治疗、基因疗法、核酸药物、新型疫苗等均被认为是划时代的重磅药物，近年来均涌现出全球首款产品获批上市/临床取得积极结果、技术取得巨大突破、突发性新冠疫情产生的巨大临床需求等历史性事件，同时行业具有市场空间大、技术壁垒高等特点，使得这些行业在全球备受资本市场青睐。

对于这些未来将高速成长、具有巨大市场空间、极高技术壁垒的行业，必然会诞生未来资本市场的独角兽企业。其中细胞疗法是目前融资金额和投资数量占比最多，最受资本市场青睐。

医疗资本寒冬下，细胞疗法有哪些巨大投资机会？

T细胞是人体免疫系统最重要的组成之一，在我们人体内T细胞无时无刻都在发挥着保护我们的作用。肿瘤患者由于人体免疫系统无法抵抗肿瘤生长导致疾病不断恶化，近年来出现的通过工程化体外改造和扩增人体内T细胞后回输到人体内，补充人体自身免疫系统防御能力，被认为是最直接进行癌症治疗的手段之一，具有其他小分子、抗体等药物无法匹敌的独特临床疗效。

细胞疗法目前面临哪些挑战，存在哪些瓶颈？目前主要集中在三个维度：

（1）有效性：血液瘤上已经取得革命性疗效，但在实体瘤上细胞疗法还未取得突破。

（2）安全性：血液瘤上目前细胞疗法主要存在细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS）等危及生命的副作用，因此临床上亟需更加安全的疗法。

（3）可及性：目前已上市的细胞疗法均为个性化疗法，生产成本和售价昂贵，导致临床患者受众有限，未来需要显著降低该疗法的生产成本。

相比慢病药物，癌症患者对于生存的需求最为迫切，而对于药物的安全性和可及性相对可接受程度更高。药物是否能减缓癌症恶化、延长生命甚至治愈，对于癌症患者来说，最为渴望。目前细胞疗法已经在血液瘤上面取得部分患者治愈的效果，但实体瘤有待继续突破，因此目前针对实体瘤的细胞疗法投资价值最高。

蕴含巨大吸引力的实体瘤市场，细胞疗法能否实现突破？

回顾细胞疗法的发展历程可以发现，目前国内外细胞治疗行业均处于行业早期阶段，2017年全球第一款CD19 CAR-T获批上市使得行业空前高涨，但后续由于商业化不及预期等原因导致行业泡沫破灭，2021年开始逐渐回归理性。

前路之难，难于登天，目前已经有8款血液瘤CAR-T产品获批上市，但实体瘤方面目前还没有明显突破，例如美国细胞疗法行业目前血液瘤企业参与者众多、但血液瘤市场空间有限，实体瘤企业仅4家、但实体瘤市场空间至少是血液瘤10倍以上。实体瘤市场有如此大的吸引力，细胞疗法能否在实体瘤上面实现突破？

目前发展最成熟的细胞疗法主要是CAR-T和TCR-T疗法。其中高毒副作用显著限制了CAR-T在治疗实体瘤上的应用，而TCR-T疗法对肿瘤抗原更敏感、实体瘤浸润能力更强、更适合实体瘤治疗，近年来已有产品实现临床突破。

比如2022年1月全球第一个针对实体瘤的TCR受体疗法Kimmtrak获批上市，2022年Adaptimmune的Afami-cel TCR-T即将递交上市申请、有望成为全球第一个获批上市针对实体瘤的TCR-T疗法。TCR-T的临床安全性数据显著优于CAR-T、同时观察到较好有效性。但TCR-T受限于HLA配型依赖和亲和力有待提高，导致近年来在实体瘤开发上进展缓慢。那么未来细胞疗法是否能够同时结合现有CAR-T和TCR-T两者的优势，在实体瘤细胞疗法上实现巨大突破？

回顾TCR-T疗法发展历程，目前主要有四种技术路线：

（1）第一代TCR-T：上世纪90s年代出现了采用患者体内提取分离出特定的T细胞寡克隆、体外扩增后回输，自体肿瘤抗原特异性T细胞数量极少同时野生型TCR亲和力低，导致杀伤肿瘤的效果有限。

（2）第二代TCR-T：2006年采用分离出特定的T细胞单克隆方法，但同样存在杀伤肿瘤效果有限的问题。

（3）第三代TCR-T：2015年以Adaptimmune的SPEAR-T、Immatics的ACTengine为代表的技术平台，以野生型TCR为基础，通过对α/β链抗原识别区进行改造以提高抗原亲和力，降低了肿瘤细胞的逃逸，成药性得以提高，但仍面临受HLA配型限制导致适用人群有限、开发成本高等问题。

（4）第四代TCR-T：以Adaptimmune Therapeutics的Hit T-cell、TCR2 Therapeutics的TRuC-TCR等为代表的技术平台，结合了CAR-T和TCR-T的优势。保留了TCR的主体结构，利用scFV替换TCR α/β链抗原识别域，提高抗原亲和力，从而不依赖HLA配型，显著扩大了适用人群，并天然适合做双靶点TCR-T，降低肿瘤免疫逃逸概率。

相比与前面三代TCR-T，第四代TCR-T更具技术优势。基于αβ链天然TCR传导通路开发的第四代TCR-T目前已成为行业共识，全球实体瘤细胞疗法领先企业均在布局，比如Adaptimmune Therapeutics、TCR2Therapeutics近年来均披露了相关平台结构和产品数据。

中国创新药行业依然处于成长初期，从最早的fast follow国外大品种到目前越来越多原创性技术平台和产品管线，原创性逐渐提高，涌现出更多投资机会。医疗投资的本质还是产品未来蕴含有巨大商业化价值。

从这个角度看，实体瘤是目前临床刚需、市场空间大、产品开发难度高的行业。从行业发展现状来说，细胞疗法已成为小分子药物、大分子药物之后第三大主流疗法，目前已经在血液瘤上取得革命性疗法。从技术角度分析，CAR-T和TCR-T是目前最主流细胞疗法技术路线，但均各有优缺点，近年来出现了结合两者的第四代TCR-T技术，国外实体瘤细胞疗法企业均在布局，有望突破实体瘤治疗瓶颈，因此也极具投资潜力。